基礎研究について Basic Research
肺高血圧症・右心不全
肺高血圧症・右心不全について
肺高血圧症（PH）とは何らかの原因で肺動脈圧が上昇する疾患の総称です。欧州心臓病学会肺高血圧症診断・治療ガイドライン2022(Humbertら)や肺高血圧症治療ガイドライン2017（福田ら）において、PHの臨床分類としてその病因・病態により肺動脈性肺高血圧症(第1群、PAH)、左心疾患に伴うPH（第2群）、肺疾患に伴うPH（第3群）、慢性肺血栓閉塞症によるPH(第4群)、その他のPH(第5群)と5つの群に分類されており、その分類毎に治療方針が異なります。PAHは1-2人/100万人と希少疾患ですが、治療介入を行わないと平均生存期間は2.8年と非常に予後不良疾患でありました。近年は肺血管拡張薬の使用により大幅に予後が改善しており、本邦からの報告では3年生存率は95.7%となっており(Tamura et al. Circ J 2018;82:275-282)、確実な診断と早期発見、介入が重要と考えられます。またいずれのPHにおいても持続することで右心に負担がかかり、最終的には右心不全から死に至ります。現時点で右室機能障害に対して有効な介入手段はなく、右室機能障害に対する新規治療法の開発が喫緊の課題です。
当研究室の取り組み（基礎研究）
当研究室では主に第1群であるPAHを想定したモデル動物や右室圧負荷モデル（PAB）を用いた右室機能障害に対する介入実験、またPAH患者から分離した肺動脈内皮細胞や平滑筋細胞を用いた細胞実験を行い、PAHやそれに伴う右室機能障害の病態、増悪機序を明らかにすること、独自の視点から新規治療法の開発に取り組んでいます。当研究室の礎は現主任教授の阿部弘太郎先生によって築かれ、2024年より吉田が研究室主任を務めております。
（左から今林、木室、和泉、吉田、樗木）
主な研究プロジェクト
PAHモデル動物の確立および血行動態ストレスの重要性
PAHモデルは様々報告されていますが、動物実験においてはモデル動物の表現型が重要となります。中でもSU5416+低酸素モデル(SuHx)はヒトのPAHと肺の病理組織像が類似しており、肺動脈圧が遠隔期でも低下せず、右室機能障害を生じることを阿部教授が報告しました（Abe K, et al. Circulation. 2010）。以降PAHにおけるtranslational researchはSuHxを用いることが世界的に標準的なモデルとなりました。また同モデルにおいて片肺バンディングを行い血流を低下させることにより、NF-κBが抑制され、進行した肺血管リモデリングが退縮することを明らかにし、当時PAHの増悪機序として主流であったcancer like paradigmに一石を投じ、hemodynamic stressの重要性を提唱しました（Abe K, et al. Cardiovasc Res. 2016）。一方同じ齧歯類でもマウスのPAHモデル動物は存在しません。そこでマウスの片肺を切除しSU5416を投与することでヒトに類似したPAHが生じるか検討を行いました。しかしPHならびに肺血管病変は出現せず、マウスにおいてはhemodynamic stressはPAHの成立において重要ではない可能性が示唆されました（Sun XQ, Yoshida K, et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2024）。
PAHと右室機能障害と無菌性炎症の関与
細胞はストレスにさらされるとミトコンドリアDNA（mtDNA）が断片化します。Toll Like Receptor 9（TLR9）は内因性炎症システムをコントロールしており、非メチル化CpGモチーフをリガンドとします。近年、TLR9は非メチル化CpGと構造が類似したmtDNAをリガンドとして認識し、細胞ストレス化で無菌性の炎症を惹起すると報告されました。当研究室ではPABモデルを作成し、術後経時的に右室におけるTLR9-NF-kBを介した無菌性炎症が上昇すること、またTLR9阻害薬やNF-kB阻害薬を用いることで炎症細部の浸潤や心筋線維化を抑制し、右室機能が維持されることを示しました（Yoshida K, et al. Cardiovasc Res. 2019）。またモノクロタリン誘発性PAHモデルにおいてTLR9による無菌性炎症が肺血管リモデリングにも寄与していることを報告しました（Ishikawa T, et al. J Am Heart Assoc. 2021）。これらによりTLR9-NF-kBを介した無菌性炎症の制御がPAHの病態抑制に重要である可能性を示しました。
PAHと右室機能障害における副交感神経賦活化の重要性
PAHにおいて自律神経のアンバランス（交感神経賦活化＞副交感神経抑制）が予後不良指標として知られています。アンバランス是正のためβ阻害薬を用いた検討がされていますが、その有効性は示されていません。そこで迷走神経を直接電気的に刺激し、副交感神経の賦活化を行うことでSuHxに対する電気的迷走神経刺激(VNS)が副交感神経賦活化により自律神経バランスを正常化し、抗炎症効果を介して肺血管リモデリングを改善させ、その予後を改善することを明らかにしました（Yoshida K, et al. JACC Basic Transl Sci. 2018）。
さらに右室圧負荷モデルにおいてVNSにより右室線維化を抑制し、負荷非依存の収縮性指標である収縮末期エラスタンスを上昇させていることを明らかにし（Yoshida K. et al. Pulm Circ. 2023）、VNSがPAH患者に対する新規治療法となりうる可能性を示しました。これらの検討はNature PortoforioのNeuroceuticalsに引用され、注目を集めています。
詳しくはこちら。
Cardiol Basic Trans Science.
2018;3(5):657-71.
PAHにおけるプロスタグランジE2受容体4の役割の解明
プロスタグランジンE2受容体4（EP4）はGタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーであり、cAMPを介した血管弛緩効果が期待されます。経口選択的EP4刺激薬は潰瘍性大腸炎や変形性膝関節炎といった炎症性疾患やモデルにおいて有効であることが報告されております。ヒトPAHの新たな治療薬の開発にむけて、現在PAH動物モデルに対する治療効果の検証を行っています。
