研究グループ

肺高血圧症

肺高血圧グループの研究について

進行した肺高血圧症とそれに伴う右心不全の予後は未だ不良であり、その病態解明と新たな治療法の開発は循環器領域における極めて重要な研究課題です。したがって、肺高血圧グループでは、基礎研究から臨床研究まで幅広く精力的に取り組んでいます。

細川 和也・阿部 弘太郎

進行中のプロジェクト

基礎研究

肺動脈性肺高血圧症(PAH)に特徴的な閉塞性病変の進展機序解明

右心不全増悪機序の解明

ヒトPAHの病理組織と血行動態を再現する疾患モデル動物(Abe K. et al. Circulation 2010)を用いて、新規治療を目指した研究を推進しています。

 臨床研究

慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)におけるバルーン肺動脈形成術(BPA)の肺血管床、右心機能への影響

肺高血圧症に対する新たな治療ストラテジの確立

CTEPHに対する抗凝固療法の最適化

肺循環の画像診断においては当院放射線科と共同で進めており、最新機器による画像診断やMRI、SPECTを用いた詳細な右室機能、肺循環の解析を行っております。

研究業績(基礎)

血行動態ストレス軽減による新たな肺高血圧症治療戦略の確立

本研究では、阿部がCirculation 2010に報告したラットモデルにおける閉塞性血管病変進展・維持における血行動態ストレスの積極的関与を明らかにしました(Cardiovasc Res. 2016)。本研究は、閉塞性病変進展・維持が「腫瘍性異常細胞の増殖による」とされてきた従来の病態生理の理解から、「血行動態ストレスが主である」という理解へとパラダイムシフトを提唱する内容となっています。5年連続の日本循環器学会総会プレナリ/シンポジウムでの発表、日本肺循環・肺高血圧症学会総会の第1回学会奨励賞受賞し、また2017年米国胸部疾患学会でStanford大学Rabinovich教授とのpro/con sessionに招待されるなど、国内外から非常に高い注目を受けています。次のステップの研究として「血行動態ストレスによる炎症誘導および血管病変進展・維持機序の解明」というテーマを進行中です。

 

  1. Abe K, Toba M, Alzoubi A, Ito M, Fagan KA, Cool CD, Voelkel NF, McMurtry IF, Oka M. Formation of plexiform lesions in experimental severe pulmonary arterial hypertension.  Circulation.  121(25):2747-2754, 2010.
  2. Abe K, Shinoda M., Tanaka M., Kuwabara Y., Yoshida K., Hirooka Y., McMurtry IF., Sunagawa K. Hemodynamic unloading reserses occlusive vascular lesions in severe pulmonary hypertension. Cardiovasc Res. 111(1):16-25, 2016.

 

圧負荷誘発性の右心不全進展における炎症の役割解明

圧負荷誘導性の心不全ラットにおけるNFkB-toll-like receptor 9を介した無菌性炎症の重要性を解明しました。2015年より欧米の主要学会および日本循環器学会等での発表を重ね、ESC Congress 2016ではtravel grantおよびposter awardを獲得しました。現在、新規治療に向けたアプローチの検討を行っています。

 

PAHの進展における内因性血管弛緩因子および過収縮因子に関する研究

重症PAHラットモデルの発症早期から晩期における内因性NOの役割について解明しました。従来の内皮機能障害により内因性NOが低下しているという仮説に反して、PAHの進行に伴い内因性NOが増加し、重症PAHの病態進展に対して保護的に働いていることを証明しています。

 

  1. Abe K, Toba M, Alzoubi A, Koubsky K, Ito M, Ota H, Gerthoffer W, Fagan KA, McMurtry IF, Oka M. Tyrosine Kinase Inhibitors are Potent Acute Pulmonary Vasodilators in Rats. Am J Respir Cell Mol Bio  45(4):804-8. 
  2. Kunita-Takanezawa M, Abe K., Hirooka Y., Kuwabara Y, Hirano K, Oka M, Sunagawa K. Novel Dual Endothelin Receptor Antagonist Macitentan Reverses Severe Pulmonary Arterial Hypertension in Rats. J Cardiovasc Pharmacol. 64(5):473-80, 2014.
  3. Tanaka M, Abe K, Oka M, Saku K, Yoshida K, Ishikawa T, McMurtry IF, Sunagawa K, Hoka S, Tsutsui Inhibition of Nitric Oxide Synthase Unmasks Vigorous Vasoconstriction in Established Pulmonary Arterial Hypertension. Physiol Rep. 2017, in press.

研究業績(臨床)

CTEPHにおけるBPAの肺血管床、右心機能への影響

 当院ではCTEPHに対して毎年100セッション以上のBPAを行っており、BPA前後に起こる肺循環の変化から、BPAの効果について詳細な検討を多数報告しています。放射線科と共同で行っているプロジェクトであり最新機器による評価や新たな解析法によって、より鋭敏な右心機能、肺血管床の改善指標を報告しています。

  1. Hosokawa K., Abe K, Oi K., Mukai Y., Hirooka Y., Sunagawa K. Negative acute hemodynamic response to balloon pulmonary angioplasty does not predicate the long-term outcome in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Int J Cardiol. 188:81-3, 2015.
  2. Hosokawa K., Abe K, Oi K., Mukai Y., Hirooka Y., Sunagawa K. Balloon pulmonary angioplasty-related complications and therapeutic strategy in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Int J Cardiol.  197:224-226, 2015.
  3. Horimoto K, Abe K, Ohtani K, Takahara Y , Hosokawa K, Oi K, Mukai Y, Kubo T, Matoba T, Tsutsui H. Optical Frequency Domain Imaging of Covered Stent-Graft for Pulmonary Artery Pseudoaneurysm after Balloon Pulmonary Angioplasty. JACC Cardiovasc Interv. S1936-8798(16)31346-2. 2016.
  4. Hosokawa K, Yamamoto T, Abe K, Tsutsui H. Delayed-onset Lung Injury After Balloon Pulmonary Angioplasty. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017, in press.
  5. Kawakubo M, Akamine H, Yamasaki Y, Takemura A, Abe K, Hosokawa K, Morishita J, Nagao M. Three-dimensional phase contrast magnetic resonance imaging validated to assess pulmonary artery flow in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Radiol Phys Techno. 2017 10(2):249-255.
  6. Nagao M, Yamasaki Y, Abe K, Hosokawa K, Kawanami S, Kamitani T, Yamanouchi Y, Yabuuchi H, Fukushima K, Honda H. Energy efficiency and pulmonary artery flow after balloon pulmonary angioplasty for inoperable, chronic thromboembolic pulmonary hypertension: Analysis by phase-contrast MRI.  European Journal of Radiology. 87:99-104, 2017.
  7. Yamasaki Y, Nagao M, Abe K, Hosokawa K, Kawanami S, Kamitani T, Yamanouchi T, Horimoto K, Yabuuchi H, Honda H. Balloon pulmonary angioplasty improves interventricular dyssynchrony in patients with inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a cardiac MR imaging study. Int J Cardiovasc Imaging. 33(2):229-239, 2017.
  8. Hosokawa K, Abe K, Horimoto K, Yamasaki Y, Nagao M, Tsutsui H. Balloon Pulmonary Angioplasty Relieves Hemodynamic Stress towards Untreated-Side Pulmonary Vasculature and Ameliorates Its Resistance in Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. EuroIntervention. 2018, in press.

 

肺高血圧症に対する新たな治療ストラテジの確立

肺高血圧症の治療はBPAの登場、新たな薬剤の登場など急速に進歩しております。診療ガイドラインで推奨される治療は、臨床研究で蓄積されたエビデンスをもとに作成されるため、常に新たな治療法の有効性・安全性を検証して行く必要があります。当院では新たな治療について得られた重要な知見について肺高血圧治療に貢献すべく、積極的に発信しております。

 

  1. Kodama Y, Abe K, Hosokawa K, Ohtani K, Nagao M, Hirooka Y, Sunagawa K. Reversal of diffuse patchy pattern in lung perfusion scan in a case of severe pulmonary arterial hypertension. Heart Lung. 44(5):451-2, 2015
  2. Miyake R., Fujino T., Abe K, Hosokawa K., Ohtani K., Morisaki H., Yamada O., Higo T., Ide T. Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Successfully Treated with Sildenafil. Int J Cardiol. 214:275-6, 2016.
  3. Watanabe N, Abe K, Horimoto K, Hosokawa K, Ohtani K, Tsutsui H. Subcutaneous Treprostinil was Effective and Tolerable in a Patient with Severe Pulmonary Hypertension Associated with Chronic Kidney Disease on Hemodialysis.  Heart Lung.  46(2):129-130. 2017.
  4. Maruoka Y, Nagao M, Baba S, Isoda T, Kitamura Y, Yamazaki Y, Abe K, Sasaki M, Abe K, Honda H. Three-dimensional fractal analysis of 99mTc-MAA SPECT images in chronic thromboembolic pulmonary hypertension for evaluation of response to balloon pulmonary angioplasty: association with pulmonary arterial pressure. Nucl Med Commun. 2017, in press.
  5. Hosokawa K, Abe K, Kashihara S, Tsutsui H. 3-Dimensional SPECT/CT Fusion Imaging Guided Balloon Pulmonary Angioplasty for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. JACC Cardiovasc Interv. 2017, in press.

CTEPHに対する抗凝固療法の最適化

CTEPHに対する抗凝固療法はワルファリンのみが確立した治療であり、50年以上変わっていません。しかし、他疾患においてはワルファリンの欠点を克服した新規経口抗凝固薬が主流となってきています。九州大学病院循環器内科ではCTEPHに対して新規経口抗凝固薬の有効性・安全性を確立すべく、臨床研究が現在進行中です。