研究グループ

血管研究グループ

血管研究グループでは、主に冠動脈疾患や動脈硬化に関する基礎研究から橋渡し研究、臨床研究に重層的に取り組んでいます。

  • 狭心症・急性心筋梗塞などの冠動脈疾患を中心とした動脈硬化性循環器疾患の発症メカニズムを、特に酸化ストレスと炎症に焦点を当てて解析し、新しい治療法を臨床応用開発する基礎研究・橋渡し研究を実施しています。
  • 九州大学病院循環器内科・虚血グループと連携して、薬物療法の効果を明らかにする介入臨床試験、また、多施設共同研究として多数の診療データを解析するデータベース研究を実施しています。

的場哲哉

写真:後列左より仲野泰啓(医員、H18年卒)、古賀純一郎(学術研究員、H14年卒)、的場哲哉(講師、H8年卒)、香月俊輔(医員、H17年卒)

前列左より内川智貴(大学院2年生、H24年卒)、中村梢(テクニカルスタッフ)、馬場功士(大学院1年生、H26年卒)、秋山雄介(大学院3年生、H23年卒)

トピックス

的場講師が第14回日本動脈硬化学会・五島雄一郎賞を受賞

2019年7月11日(木)、12日(金)国立京都国際会館で開催された第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会(会長:京都大学・横出正之教授)において、的場哲哉講師が第14回日本動脈硬化学会・五島雄一郎賞を受賞し、受賞講演を行いました。的場講師は動脈硬化における炎症と酸化ステロールの役割に関わる基礎研究・臨床研究を行ったことが評価されました。

日本動脈硬化学会・五島雄一郎賞は,わが国における動脈硬化研究の分野で卓越した貢献をした研究者に贈られる賞で,毎年50歳未満の学会評議員から1人のみが選出されます。

主な研究プロジェクト

酸化ステロールに関する研究

冠動脈疾患を含めた動脈硬化性疾患の予防には、脂質管理、特にLDLコレステロール値の重要性が示されてきましたが、コレステロールの酸化物である「酸化ステロール」が動脈硬化病態の形成に関与していることが示唆されています。酸化ステロールは脂質低下療法として使用されるスタチン、コレステロール吸収阻害薬、PCSK9阻害薬の作用機序とも関連する重要な研究課題であり、基礎研究、臨床研究からこの課題に取り組んでいます。

  1. Honda K, Matoba T, Antoku Y, et al.: Lipid-Lowering Therapy With Ezetimibe Decreases Spontaneous Atherothrombotic Occlusions in a Rabbit Model of Plaque Erosion: A Role of Serum Oxysterols. Arterioscler Thromb Vasc Biol :ATVBAHA.117.310244, 2018.
  2. Takase S, Matoba T: Response by Takase and Matoba to Letter Regarding Article, “Ezetimibe in Combination With Statins Ameliorates Endothelial Dysfunction in Coronary Arteries After Stenting: The CuVIC Trial (Effect of Cholesterol Absorption Inhibitor Usage on Target Vessel Dysfunction After Coronary Stenting), a Multicenter Randomized Controlled Trial”. Arterioscler Thromb Vasc Biol 37:e54–e54, 2017.
  3. Sato K, Nakano K, Katsuki S, Matoba T, Osada K, Sawamura T, Sunagawa K, Egashira K. Dietary cholesterol oxidation products accelerate plaque destabilization and rupture associated with monocyte infiltration/activation via the MCP-1-CCR2 pathway in mouse brachiocephalic arteries: therapeutic effects of ezetimibe. J Atheroscler Thromb. 2012;19(11):986-98. Epub 2012 Jul 11.

プラークびらん病態に関する基礎研究

急性心筋梗塞を含めた急性冠症候群は後述のプラーク破綻が主な原因と考えられてきましたが、スタチンによる脂質低下療法の一般化と、冠動脈内イメージングによる臨床データの蓄積から、プラーク破綻以外の病態による急性冠症候群が注目されています。プラークびらん、calcified nodules、spontaneous coronary artery dissectionなどが代表的な病態ですが、我々のグループでは、プラークびらんの新規動物モデルを作成し、病態における酸化ステロールの役割、および脂質低下療法の効果を検討しました。

  1. Honda K, Matoba T, Antoku Y, et al.: Lipid-Lowering Therapy With Ezetimibe Decreases Spontaneous Atherothrombotic Occlusions in a Rabbit Model of Plaque Erosion: A Role of Serum Oxysterols. Arterioscler Thromb Vasc Biol :ATVBAHA.117.310244, 2018.

動脈硬化性プラーク破綻に関する基礎研究

急性心筋梗塞の多くは、冠動脈に生じた動脈硬化性プラークの破綻と、それに続く血栓性閉塞が原因となり発症します。高コレステロール血症を基礎に動脈硬化性プラーク不安定化・破綻を呈するマウスモデルを作成し、分子細胞機序の解明とナノ粒子を用いた新規治療の基礎研究を行っています。

  1. Nakashiro S, Matoba T, Umezu R, Koga J-I, Tokutome M, Katsuki S, Nakano K, Sunagawa K, Egashira K. Pioglitazone-Incorporated Nanoparticles Prevent Plaque Destabilization and Rupture by Regulating Monocyte/Macrophage Differentiation in ApoE-/- Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36:491–500.
  2. Katsuki S, Matoba T, Nakashiro S, Sato K, Koga J-I, Nakano K, Nakano Y, Egusa S, Sunagawa K, Egashira K. Nanoparticle-mediated delivery of pitavastatin inhibits atherosclerotic plaque destabilization/rupture in mice by regulating the recruitment of inflammatory monocytes. Circulation. 2014;129:896–906.
  3. Matoba T, Sato K, Egashira K. Mouse models of plaque rupture. Curr Opin Lipidol. 2013;24:419–425.

心筋虚血再灌流傷害に関する基礎研究

急性心筋梗塞に対する標準治療として早期再灌流療法(プライマリーPCI)が実施されていますが、再灌流によって引き起こされる心筋虚血再灌流傷害は早期再灌流療法の治療効果を制限します。心筋虚血再灌流傷害の新規治療の開発を目的として、動物モデルにおける基礎研究を行っています。

  1. Fujiwara M, Matoba T, Koga JI, Okahara A, Funamoto D, Nakano K, Tsutsui H, Egashira K. Nanoparticle incorporating Toll-like receptor 4 inhibitor attenuates myocardial ischaemia-reperfusion injury by inhibiting monocyte-mediated inflammation in mice. Cardiovasc Res. 2019 Mar 9. pii: cvz066. doi: 10.1093/cvr/cvz066.
  2. Tokutome M, Matoba T, Nakano Y, Okahara A, Fujiwara M, Koga JI, Nakano K, Tsutsui H, Egashira K. PPARγ-targeting Nanomedicine Promotes Cardiac Healing After Acute Myocardial Infarction by Skewing Monocyte/Macrophage Polarization in Preclinical Animal Models.  Cardiovasc Res. 2018 Aug 3. doi: 10.1093/cvr/cvy200.
  3. Nakano Y, Matoba T, Tokutome M, Funamoto D, Katsuki S, Ikeda G, Nagaoka K, Ishikita A, Nakano K, Koga J, Sunagawa K, Egashira K. Nanoparticle-Mediated Delivery of Irbesartan Induces Cardioprotection from Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Antagonizing Monocyte-Mediated Inflammation. Sci Rep. 2016 Jul 11;6:29601. doi: 10.1038/srep29601.
  4. Ikeda G, Matoba T, Nakano Y, Nagaoka K, Ishikita A, Nakano K, Funamoto D, Sunagawa K, Egashira K. Nanoparticle-Mediated Targeting of Cyclosporine A Enhances Cardioprotection Against Ischemia-Reperfusion Injury Through Inhibition of Mitochondrial Permeability Transition Pore Opening. Sci Rep. 2016;6:20467.
  5. Nagaoka K, Matoba T, Mao Y, Nakano Y, Ikeda G, Egusa S, Tokutome M, Nagahama R, Nakano K, Sunagawa K, Egashira K. A New Therapeutic Modality for Acute Myocardial Infarction: Nanoparticle-Mediated Delivery of Pitavastatin Induces Cardioprotection from Ischemia-Reperfusion Injury via Activation of PI3K/Akt Pathway and Anti-Inflammation in a Rat Model. PLoS ONE. 2015;10:e0132451–23.

冠動脈ステント留置後の二次予防における脂質低下療法に関するランダム化臨床試験

九州大学循環器内科関連病院の多施設共同臨床試験として「コレステロール吸収阻害薬による 冠動脈ステント標的血管の機能改善効果 に関する無作為化対照試験」CuVIC Trialを実施しました。

臨床試験登録情報 UMIN000005597

  1. Takase S, Matoba T, Nakashiro S, Mukai Y, Inoue S, Oi K, Higo T, Katsuki S, Takemoto M, Suematsu N, Eshima K, Miyata K, Yamamoto M, Usui M, Sadamatsu K, Satoh S, Kadokami T, Hironaga K, Ichi I, Todaka K, Kishimoto J, Egashira K, Sunagawa K. Ezetimibe in Combination With Statins Ameliorates Endothelial Dysfunction in Coronary Arteries After Stenting: The CuVIC Trial (Effect of Cholesterol Absorption Inhibitor Usage on Target Vessel Dysfunction After Coronary Stenting), a Multicenter Randomized Controlled Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017, in press: ATVBAHA.116.308388. 
  2. Takase S, Matoba T: Response by Takase and Matoba to Letter Regarding Article, “Ezetimibe in Combination With Statins Ameliorates Endothelial Dysfunction in Coronary Arteries After Stenting: The CuVIC Trial (Effect of Cholesterol Absorption Inhibitor Usage on Target Vessel Dysfunction After Coronary Stenting), a Multicenter Randomized Controlled Trial”. Arterioscler Thromb Vasc Biol 37:e54–e54, 2017.

電子カルテ・PCIデータベース研究

心臓カテーテル検査・PCIレポートや電子カルテの処方内容、検体検査値、生理検査結果は重要な疾患データ、治療効果データであるにも関わらず十分利用されてきませんでした。本研究では、上記の多モダリティデータを電子的に抽出・統合し、循環器疾患のデータベースを構築しています。本研究のシステムを基盤として、多施設データベース研究として発展しつつあり、クリニカルクエスチョンの検討も進みつつあります。

  1. Matoba T, Kohro T, Fujita H, Nakayama M, Kiyosue A, Miyamoto Y, Nishimura K, Hashimoto H, Antoku Y, Nakashima N, Ohe K, Ogawa H, Tsutsui H, Nagai R. Architecture of the Japan Ischemic Heart Disease Multimodal Prospective Data Acquisition for Precision Treatment (J-IMPACT) System. Int Heart J. 2019 Feb 22. doi: 10.1536/ihj.18-113. https://www.jstage.jst.go.jp/article/ihj/60/2/60_18-113/_article

九州心血管インターベンションカンファレンス(QcVIC)

2011年より、関連病院と連携し、心血管インターベンションに関する研究会・症例検討会、九州心血管インターベンションカンファレンス(QcVIC)を定期的に開催しています。多施設臨床試験の母体にもなっています。

  1. Takase S, Matoba T, Nakashiro S, Mukai Y, Inoue S, Oi K, Higo T, Katsuki S, Takemoto M, Suematsu N, Eshima K, Miyata K, Yamamoto M, Usui M, Sadamatsu K, Satoh S, Kadokami T, Hironaga K, Ichi I, Todaka K, Kishimoto J, Egashira K, Sunagawa K. Ezetimibe in Combination With Statins Ameliorates Endothelial Dysfunction in Coronary Arteries After Stenting: The CuVIC Trial (Effect of Cholesterol Absorption Inhibitor Usage on Target Vessel Dysfunction After Coronary Stenting), a Multicenter Randomized Controlled Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37:350–358.: ATVBAHA.116.308388. 

多施設共同研究

冠動脈疾患関連、心臓救急関連の多施設共同研究にも積極的に参加しています。

  1. Sakamoto K, Matoba T, Mohri M, Ueki Y, Tanaka N, Hokama Y, Fukutomi M, Suwa S, Tachibana E, Yonemoto N, Nagao K. Clinical characteristics and prognostic factors in acute coronary syndrome patients complicated with cardiogenic shock in Japan: analysis from the Japanese Circulation Society Cardiovascular Shock Registry. Heart Vessels. 2019;117:686–1249.
  2. Ueki Y, Matoba T, Suwa S, Tanaka N, Fukuhara R, Onitsuka K, Nagao K. Prognostic Value of Neurological Status on Hospital Arrival for Short-Term Outcome in Patients With Cardiovascular Shock – Sub-analysis of the Japanese Circulation Society Cardiovascular Shock Registry. Circ J. 2019;83:1247–1253.
  3. Yasuda S, Kaikita K, Akao M, Ako J, Matoba T, Nakamura M, Miyauchi K, Hagiwara N, Kimura K, Hirayama A, Matsui K, Ogawa H, AFIRE Investigators. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation with Stable Coronary Disease. N Engl J Med. 2019;381:1103–1113.